1. 引子｜什么是分子对接

分子对接（Molecular Docking）是一种计算模拟技术，用于预测两个分子（通常是一个小分子配体与一个大分子受体，例如蛋白质）之间的结合方式和结合强度。它在药物发现、分子识别机制研究和蛋白质工程等领域有广泛应用。本文将聚焦分子对接的一个最常见的应用场景：蛋白和小分子的对接（Protein-Ligand Docking）。

简而言之，分子对接试图回答两个核心问题：

• 蛋白和小分子是否能够结合？结合强度是多少？（Affinity 预测问题）
• 它们是怎么结合的，以什么样的结合姿态（Pose）结合？（Pose 采样问题）

图 1：蛋白和小分子对接图示，图片来自于 wiki

除去现在愈发火热的 AI 分子对接方法，传统的分子对接方法，包括 AutoDock Vina、Glide、Gnina、DSDP 其背后的思想都大差不差：

• 定义一套力场（能量函数）；
• 定义采样算法，在能量函数下做采样；
• 定义打分函数（可以与力场相同或不同），对采样得到的构象进行排序。

在平台上集成的 Deep Site Docking Pose (DSDP, J. Chem. Inf. Model. 2023, 63, 14, 4355–4363) 是一款 GPU 加速的分子对接软件，通过结合传统分子对接和机器学习技术，预测蛋白质结合位点并优化搜索策略及初始位置，在 GPU 加速下显著提升了对接效率（1.秒/系统）和成功率，在虚拟筛选中综合性能优于主流工具。

2. 简介｜分子对接的基本类型和步骤

2.1 分子对接的基本类型

常见的实用分子对接类型包括：

• 刚性对接（Rigid Docking）：受体蛋白被看作是刚体。
• 柔性对接（Flexible Docking）：受体蛋白的部分侧链的部分自由度可以在对接过程中发生变化。
• 共价对接（Covalent Docking）：受体蛋白和小分子共价结合。

如果按照使用场景来分，分子对接又可以分为：

• 重对接（Redocking）：受体蛋白的“口袋”（Binding Pocket）已知。
• 盲对接（Blind Docking）：受体蛋白的口袋未知，需要预测。

2.2 分子对接的基本步骤

1. 预处理：获取并预处理配体和受体的 3D 结构（去水、加氢等）。这一步我们通常会使用一些常见的计算化学工具，比如 OpenBabel。.pdbqt 是一种常见的用于分子对接的文件格式（Vina、Gnina、DSDP 都支持）。最终我们要将预处理好的文件转化为 .pdbqt 格式。
2. 定义对接位点：定义受体的口袋区域。在重对接模式中，受体的口袋是已知的（通常通过已知配体的位置推断），可以直接以 [x_{min}, x_{max}], [y_{min}, y_{max}], [z_{min}, z_{max}] 的立方体区域形式作为参数传入。而在盲对接模式中，受体的口袋未知，需要对接模型做预测。
3. 设置对接参数并运行对接程序：选择合适的对接软件进行对接模拟。
4. 结果分析与筛选：根据打分函数评估结合能，挑选潜在的结合构象。

   图 2：DSDP 的 workflow，图片来自于 J. Chem. Inf. Model. 2023, 63, 14, 4355–4363

看上去有点复杂，没关系，在 DSDP Agent 的帮助下，一切都变得很简单。

3. 实例｜用 DSDP Agent 运行重对接

• Step 1：选择 DSDP Agent 开始对话
• Step 2：直接问他“帮我重对接一下 PDB: 6B8Y 中的蛋白和小分子” Agent 自动下载 6B8Y 的 PDB 文件，并开始解析 PDB 中包含的实体，它发现里面有一个蛋白链和一个叫做 D0A 的小分子 同时它也会告诉你下一步的计划
• Step2：预处理 Agent 根据 Step1 中的分析，提取 6B8Y 中的蛋白和小分子 接着他会自动搜索 OpenBabel 的知识库，根据搜索到的结果执行 OpenBabel 的命令对蛋白和小分子文件加氢，并转化成 .pdbqt 文件 在这个过程中，你只要一直说“继续”就行，当然如果你发现它执行的命令不对🙅，也可以及时制止它。
• Step3：定位口袋 在这个例子里，Agent 会根据 D0A 配体原本在复合物中的位置附近形成一个立方体形状的对接框（当然你也可以自己告诉他对接框在哪里，比如直接跟他说对接框在 x: [-10,10], y: [-10,10], z: [-10,10]） 在这里 Agent 找到的对接框是
• Step4：对接 这时候 Agent 已经做好了对接的所有准备，可以开始对接了！ 在可视化界面里你就可以看到对接以后的结构，和 6B8Y 中实验解析得到的复合物的结构还是非常接近的， 你也可以查看对接的分数 这里输出的是对接得到的结合自由能打分（越低 Affinity 越高），-12 对应一个很高的 Affinity。

在 这里 你可以看到完整的对话。

4 示例 ｜ 用 DSDP Agent 运行盲对接

在一些应用场景里，我们不知道靶点蛋白的口袋在哪里，这时候我们需要运行盲对接，比如我们可以上传一个蛋白 .pdb 文件和小分子的 .pdb 文件，我们还是采用上面的例子，

• Step1：预处理 这时候他大概率会解析你上传的蛋白和小分子的 .pdb 文件，确保里面是干净的，防止出错，如果你确认 .pdb 文件是干净的，也可以直接跟他说跳过实体解析，直接开始做预处理，例如 Agent 就会直接开始预处理操作， 或给出它的行动计划
• Step2：找口袋 按照 Agent 的计划，下一步是找口袋， 执行成功后，你也可以在可视化空间中看到口袋的位置（导入原本蛋白的 .pdb. 文件，和 pocket 的 .mol2 文件）
• Step3：对接 接下来就可以对接了！ 对接结果也一样很好

在 这里 你可以看到完整的对话。

5 示例 ｜ 用 DSDP Agent 运行批量对接（beta）

⚠️：功能测试中，可能不稳定 在虚拟筛选中，我们需要针对同一个靶点，对接一批小分子，DSDP Agent 也支持这个功能，比如我们可以直接这么问

• Step1：预处理 因为这时候我们给的小分子是 SMILES 格式，所以它搜索 OpenBabel 的知识库以后做出了如下决策
• Step2：对接 在执行批量重对接之前，需要给一个 ligand list，这时候 DSDP Agent 会自己写一个 然后执行一个对接 可以看到这一批小分子的对接结构 也可以查看每个小分子的对接分数 （当然因为是随机选的 SMILES，Affinity 都很低）

在 这里 你可以看到完整的对话。

6 总结 ｜ 分子对接和聊天一样简单

本文总结了用 DSDP Agent 执行各种分子对接的方法。AI 有可能犯蠢，以下这些 Tips 📒 可以帮助你提高成功率

• 重开：遇事不决可以重开一个对话，Agent 作为概率模型，都是命运的选择 🙏
• 分步：对于有一些对接知识的用户来说，可以给他更细致的指引，分步提示
• 告诉他文件在哪：Agent 经常会“灾难性遗忘”，他有时候会忘记一些文件存在哪，这时候你可以提醒它一下
• 深度思考（可能会有用）：你告诉 Agent“深入思考一下 xxx 问题”会触发 Agent 的深度思考，有概率可以解决 bug