一个新的 Mpro 抑制剂，通常要先回答两个问题：它能不能进入活性口袋？如果能，究竟以什么构象结合、形成哪些关键相互作用？
本教程以 Ebselen 为例，使用 AutoDock Vina 和 DSDP 跑通从结构准备、盲对接到结果分析的完整流程，并演示如何借助 AsterFire Go 简化环境配置和计算操作。
如果你没有 GPU，也不想花时间配置 CUDA、PyTorch 和命令行环境，可以直接在 AsterFire Go 上完成同一流程。
无论你是第一次接触分子对接，还是想提高候选化合物的初筛效率，读完本文都能知道这套流程怎么跑、结果怎么读，以及哪些判断仍需要分子动力学模拟或生化实验进一步验证。
AsterFire Go 是一个用聊天就能做科学计算的平台。分子对接、蛋白设计、动力学模拟、量子化学、DFT 计算……打字告诉它你想算什么，30 分钟内给你结果。平台致力于让科研伙伴可以轻松调用各类计算能力，不用琢磨配置集群、挑选方法、调试参数这些事，把精力留给科研本身。现阶段封装了 SPONGE（对标 GROMACS）、ABACUS（对标 VASP），ORCA（学术用途）、ProteinMPNN、Vina、Bindcraft、RFdiffusion、文献检索总结、pdf 保真翻译等百种基础工具及其环境，均可通过自然语言调用或构建工作流。
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SARS-CoV-2 主蛋白酶（main protease, Mpro）作为病毒多聚蛋白加工和复制过程中不可或缺的关键酶，一直是抗病毒药物研发的重要靶点。围绕 Mpro，已有大量研究开展了小分子和多肽类抑制剂的开发，多种共价和非共价抑制剂已被报道。
对于一个新的候选抑制剂，我们通常首先需要回答两个问题：
它能否进入 Mpro 的活性口袋并形成合理的结合？
如果能够结合，其具体的结合构象和关键相互作用是什么？
分子对接（molecular docking）正是解决这一问题的常用计算方法。通过对候选分子在蛋白结合位点中的可能构象进行搜索和打分，可以在实验验证之前快速筛除结合可能性较低的候选物，并进一步分析其潜在的结合模式。因此，docking 通常被用于药物研发早期的虚拟筛选和结合模式预测，其目的并不是替代 X 射线晶体学或冷冻电镜等实验结构解析，而是以较低的计算成本缩小候选范围，为后续分子动力学模拟和实验验证提供依据。
不同分子对接工具在采样策略、打分函数和适用的配体类型等方面存在差异，因此针对不同类型的候选抑制剂，可以采用不同的工具进行预测和交叉验证。
对于小分子抑制剂，本教程采用两种策略：
AutoDock Vina:作为快速初筛工具，获得候选小分子的结合构象并进行初步排序；
DSDP：采用不同的深度学习对接策略进行独立预测，用于对结合模式进行交叉验证。
在本教程的 Mpro 候选抑制剂筛选案例中，以 Ebselen（一种已知具有 Mpro 抑制活性的小分子）为例，使用 AutoDock Vina 和 DSDP 进行盲对接构象搜索，展示从结构准备到结果分析的完整流程。
分子对接模拟两个分子之间的结合过程，核心包含两个环节：构象搜索（探索配体在受体结合位点的各种可能姿态）和能量评分（评估各构象的稳定程度）。不同软件的差异在于搜索算法和评分函数。
本文介绍的两种工具均遵循这一基本框架，但在采样策略、打分函数和适用配体类型上各有侧重。
AutoDock Vina 由 The Scripps Research Institute 的 Olson 科研小组开发，是应用最广泛的开源对接软件。它采用基于梯度的优化算法进行构象搜索，经验打分函数综合考虑范德华力、氢键和疏水作用。相比早期版本，Vina 运行速度显著提升，支持多核并行计算。
在本教程的 Mpro 候选抑制剂筛选案例中，使用 AutoDock Vina 进行盲对接构象搜索。将候选小分子对接到 Mpro 的整个表面区域，由程序自动搜索可能的结合位点和结合构象，根据预测的结合构象和打分（docking score）对结果进行初步排序，为后续的候选分子筛选和结合模式分析提供依据。
图 1：AutoDock Vina 工具使用教程
AsterFire Go 平台提供 AutoDock Vina 工具，支持盲对接，重配体对接和批量分子对接等模式，用户只需上传蛋白 PDB 文件和配体 mol2 文件，平台自动完成去水、加氢、格式转换等预处理步骤，设置搜索精度等参数后提交至后台运行对接计算。完成后将会直接返回分子对接结果报告，包括结合构象可视化图，以及各结合模型的亲和力打分值，用户可根据打分排序筛选最优结合构象。整个操作无需命令行或手动预处理，上传文件并提交任务即可获取结果。
图 2：AutoDock Vina 分子对接传统操作流程
而在传统操作流程下，则需要手动完成蛋白和配体的 PDBQT 格式转换，涉及去水、加氢等多个预处理步骤，通过命令行调整搜索精度、盒子位置和尺寸来定义结合口袋，最后在可视化软件中查看对接构象。文件格式或路径的细微错误都可能导致运行失败。虽然 Vina 支持批量对接，但面对大规模候选分子时，配体准备、参数配置、任务管理及结果汇总仍需较多操作，流程较为繁琐。
DSDP（Deep Site and Docking Pose）由北京大学化学与分子工程学院开发，是一款基于 GPU 加速的盲对接工具。与传统盲对接方法需要在较大的规则搜索空间内进行搜索不同，DSDP 首先利用三维卷积神经网络预测蛋白质潜在结合位点，并将预测结果用于构建更符合口袋形状的采样空间；随后采用基于 Vina 的构象采样和打分方法，对配体可能的结合构象进行搜索和评价。
在本教程的 Mpro 候选抑制剂筛选案例中，使用 DSDP 对 Mpro 与候选配体进行盲对接，在未知结合位点的情况下预测配体可能的结合区域及结合构象。计算完成后，可根据对接构象和打分结果筛选候选结合模式。
图 3：DSDP 工具使用教程
AsterFire Go 平台也提供 DSDP 工具，支持 GPU 加速的盲对接计算。在 KIT 模式下，用户上传选择对接类型后，上传 Mpro 蛋白和配体结构文件即可提交计算。平台完成后续的位点预测和对接计算。计算结束后，平台返回对接结果，并对预测的结合位点区域和配体结合构象进行可视化展示，便于用户直接查看预测的结合位置及结合模式。
图 4：DSDP 分子对接传统操作流程
在传统操作流程下，DSDP 需要配置 NVIDIA GPU、CUDA 和 PyTorch 等运行环境，采用源码安装时，还需要完成相关 C++/CUDA 程序的编译，并配置相应的输入文件和运行参数。完成蛋白和配体的结构预处理后，需要按照程序要求组织输入文件和目录，并通过命令行设置搜索精度、搜索深度等参数。计算完成后，结合位点预测结果和对接构象通常需要分别查看和整理，再通过可视化软件进一步分析。对于不熟悉 GPU 环境配置和命令行操作的用户，整个过程具有一定的使用门槛。
需要注意的是，这两种分子对接工具的预测结果并不完全一致，这与工具采用的搜索空间、构象采样策略和评分函数差异有关。以盲对接任务为例，AutoDock Vina 需要在用户指定的整个搜索空间内进行网格计算和构象采样，其预测结果受初始盒子位置和尺寸的影响较大；而 DSDP 则先通过三维卷积神经网络预测蛋白表面的潜在结合位点，再在预测区域内完成构象采样和打分。该策略减少了盲目搜索带来的计算成本，同时也降低了对结合位点先验信息的依赖。因此，在结合位点未知的情况下，DSDP 的预测结果具有更高的定位精度和计算效率。
对于同一候选分子，建议结合不同方法的预测结果进行综合分析，但当多种工具的预测存在分歧时，DSDP 在结合位点预测和构象采样方面的结果可提供更可靠的参考依据。
以上介绍的两款分子对接工具，AsterFire Go 平台已将上述流程整合到工具百宝箱（KIT）模式中，用户只需上传蛋白和配体文件，填写关键对接参数（如搜索精度、输出构象数量等），即可提交计算并获取可视化结果。相比传统方式，KIT 模式省去了软件安装、环境配置和命令行操作，但仍需用户自行准备结构文件并确认计算参数。
在此基础上，平台进一步提供智算智能体（Agent）模式，将文件准备和参数配置环节也纳入自动化流程。该模式采用对话式交互，用户只需用自然语言描述对接任务（如"用 DSDP 对接 Mpro 和 Ebselen"），平台即可根据需求自动准备结构文件、配置计算参数、调用相应工具执行对接，并返回结果。整个过程中用户无需上传任何文件，也无需填写任何参数。
图 5：智算 Agent 实现分子对接
例如，在 Agent 模式下，用户只需输入：
“用 DSDP 对接 Mpro 和 Ebselen，返回打分最高的结合构象。”
平台即可根据任务描述完成相应的结构准备、参数配置和对接计算，并将最终结果返回给用户。
KIT 模式侧重于用户对输入文件和计算参数的自主控制，而 Agent 模式则侧重于减少任务准备和命令配置等操作。用户可以根据自身需求选择相应的使用方式。
分子对接是候选药物早期筛选和结合模式研究中常用的计算方法。以 SARS-CoV-2 Mpro 为例，AutoDock Vina 和 DSDP 均可用于未知结合位点条件下的盲对接，通过构象搜索和打分获得候选分子的结合构象，为后续的候选筛选和相互作用分析提供参考。其中，AutoDock Vina 操作成熟、计算效率高，适用于快速开展小分子对接；DSDP 则结合结合位点预测与 GPU 加速对接，在盲对接任务中可减少无效搜索空间，提高计算效率。
传统分子对接通常涉及软件安装、运行环境配置、结构预处理、参数设置、命令行执行以及结果整理等多个环节，对用户的计算环境和软件使用经验具有一定要求。AsterFire Go 将上述工具集成到统一的计算平台中，通过 KIT 模式保留用户对结构文件和关键参数的控制，同时提供智算 Agent 模式，进一步减少文件准备和参数配置等操作。用户可根据任务需求选择相应的使用方式，从而更便捷地完成从结构准备、对接计算到结果查看的完整流程。
通过本教程的 Mpro 案例，可以看到分子对接不仅可用于候选抑制剂的初步筛选，也可用于预测潜在结合位置和分析蛋白质 - 配体结合模式。需要注意的是，对接结果主要用于提供计算层面的结构预测和筛选依据，最终的结合能力和作用机制仍需结合分子动力学模拟、实验结构解析或生化实验等进一步验证。